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  硼酸酯是小分子组成中重要的功用中间体，常用于构建碳-碳、碳-氮、碳- 氧及碳-卤键，芳基硼酸酯一般经过由卤代物前体制备。自1995 年该反响初次被报导以来，研讨者经过对等反响组分的优化，开发出了更温文的反响条件，室温下完成芳基溴代物和氯代物的硼化就是其间一项重要发展。

  此前，Tran 和 de Vries 报导了运用过量2-乙基己酸钾（2-KEH）作为碱，可在 35℃下完成多种富电子和缺电子芳基卤代物的硼化反响，但该办法存在很明显缺点：2 - 乙基己酸钾（2-KEH）吸湿性极强，反响预备阶段需进行共沸枯燥或在手套箱中操作；运用 2.2 当量的 2 - 乙基己酸钾会导致反响混合物初始黏度较大，且反响后生成的化学计量量 2 - 乙基己酸（2-EHA）难以从硼酯产品中去除，即使经过结晶纯化也难以彻底别离。

  2024年，礼来研讨试验室的 Brittany M. Klootwyk等人 报导了一种在 25℃下完成芳基和杂芳基氯代物、溴代物Miyaura硼化反响的办法，该反响以碳酸钾和 5mol% 的2-乙基己酸为组合试剂。在上述反响条件下，原位生成催化量的2-乙基己酸钾，不只避免了反响预备阶段对化学计量量吸湿性 2 - 乙基己酸钾的特别处理，还处理了产品别离过程中生成的羧酸难以去除的问题。【

  研讨选取富电子芳基氯代物 3作为模型反响底物，对反响条件来优化，催化剂选用XPhosPd (crotyl) Cl（Pd-170），溶剂为2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）。

  优化试验成果为：当运用 2.2 当量的商业 2-乙基己酸钾作为碱时，产品收率为 98%；当运用 2.2 当量碳酸钾与 2.2 当量 2 - 乙基己酸组合，原位生成 2 - 乙基己酸钾时，产品收率到达 99%，未呈现收率丢失；逐渐下降 2 - 乙基己酸的用量至 5mol%（0.05 当量），仍能以 94% 的核磁共振（¹H NMR）收率得到产品，在 1 克规划的反响中，经柱层析纯化后别离收率为 71%；若仅运用 2.2 当量碳酸钾作为碱，不增加 2 - 乙基己酸，则产品收率仅为 6%，且反响后仍有 93% 的质料未转化。

  此外，试验还发现，向反响系统中参与 5 当量水或 3Å 分子筛，对反响的转化率、收率及纯度均无影响，标明该反响条件具有十分杰出的稳健性，反响预备阶段无需采纳严厉的除水或加水特别操作。

  在优化后的反响条件（3mol% Pd-170 催化剂、1.2 当量双频哪醇硼酸酯（B₂pin₂）、2.2 当量碳酸钾、5mol% 2 - 乙基己酸、0.2M 2 - 甲基四氢呋喃溶液、25℃反响 18 小时）下，研讨调查了多种芳基和杂芳基卤代物的硼化反响作用。

  富电子芳基氯代物（5a、5b）和缺电子芳基氯代物（5c）在 25℃下均能顺畅产生硼化反响，对应硼酯产品收率较高；

  杂环及稠杂环卤代物也能成功完成硼化，包含噻吩类化合物 5d、喹喔啉类化合物 5e 和苯并恶唑类化合物 5f；

  溴代物底物如苯并吗啉类化合物 5g、N-甲基吡唑唑类化合物 5h 和苯并吗啉酮类化合物 5i，反响收率杰出；

  氮杂吲哚类化合物 6j 和吡啶类化合物 6k 等含氮杂环卤代物，反响收率杰出，但质料未能彻底转化；

  富电子吡唑类化合物 5l 和位阻较大的 3 - 甲基苯甲醚 5m，在优化条件下转化率和收率中等；进步钯催化剂或 2 - 乙基己酸的用量，对转化率的提高作用甚微，但将反响温度上升至 45℃后，可在 4 小时内完成质料彻底转化，产品收率到达定量水平。

  为验证该办法的可扩展性，研讨展开了 10 克规划的 Miyaura 硼化反响，以4 - 氯苯甲腈 7为底物，反响后得到硼酸酯中间体 8。为便于产品别离，将中间体 8 进一步转化为二乙醇胺硼酸酯 9。终究以 83% 的别离收率得到产品 9。此外，中间体 8 也可直接别离，收率为 86%，产品中硼酸酯与对应硼酸的份额为 16:1。

  硼酸酯是构建联芳键的重要中间体，本文还展现了 Miyaura 硼化 / Suzuki 穿插偶联两步一锅反响的运用：先将缺电子氯代物 5c 在优化的硼化条件下生成硼酸酯 6c；随后向反响系统中参与 5 - 氯苯并恶唑 5f、额定 3mol% 的 Pd-170 催化剂及碳酸钾水溶液，持续反响以 86% 的两步总收率得到方针联芳化合物 10。

  一般试验流程：在带有拌和子的反响瓶中，顺次参与 Pd-170 催化剂（0.030mmol，0.020g）、双频哪醇硼酸酯（1.20mmol，0.303g）、内标（0.137-0.172mmol，1,2,4,5 - 四甲基苯或 1,3,5 - 三甲氧基苯）和碳酸钾（2.20mmol，0.306g），氮气置换后，参与溶解有 2 - 乙基己酸（0.05mmol，0.007g）的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（2.0mL），再参与溶解有 1.00mmol 芳基卤代物的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（3.0mL），25℃拌和反响 18 小时。取 30μL 反响液，过滤后用氘代氯仿（CDCl₃）或氘代二甲亚砜（d₆-DMSO）稀释，经过 400MHz ¹H NMR 监测反响进程，依据内标核算质料耗费率和产品收率。

  化合物 9 的制备：在 1 升圆底烧瓶中，参与 Pd-170 催化剂（1.50g，2.23mmol）、双频哪醇硼酸酯（22.6g，88.9mmol）和碳酸钾（22.5g，163mmol），氮气置换后，参与溶解有2-乙基己酸（541mg，3.75mmol）的 2-甲基四氢呋喃溶液（15mL），再补加 320mL 2 - 甲基四氢呋喃，25℃拌和 10 分钟；随后参与溶解有 10.2g（74.0mmol）4 - 氯苯甲腈的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（35mL），25℃拌和 21 小时；向反响混合物中参与 10g 硅藻土（Celite），经砂芯漏斗过滤，滤饼用 150mL 2 - 甲基四氢呋喃洗刷一次；兼并滤液，用饱满碳酸氢钠水溶液（2×250mL）洗刷，有机相经硫酸镁枯燥、过滤、减压浓缩后，与 2-甲基四氢呋喃（2×300mL）进行分批蒸馏枯燥，终究浓缩至约 500mL；向该溶液中参与溶解有 8.61g（81.9mmol）二乙醇胺的异丙醇溶液（50mL），60℃拌和 2 小时，再于 25℃拌和 62 小时；线 - 甲基四氢呋喃 / 异丙醇混合液（100mL）洗刷，再用 50mL 2 - 甲基四氢呋喃洗刷，得到灰色粉末状产品 9，质量为 13.4g，收率 83%。

  化合物 10 的制备：在带有拌和子的反响瓶中，参与 Pd-170 催化剂（0.031mmol，0.021g）、双频哪醇硼酸酯（1.21mmol，0.306g）和碳酸钾（2.28mmol，0.315g），氮气置换后，参与溶解有 2-乙基己酸（0.051mmol，0.0073g）的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（2mL），随后当即参与溶解有 1.02mmol 对氯苯乙酮的 2 - 甲基四氢呋喃溶液（3mL），25℃拌和 23 小时；承认质料彻底耗费后，参与溶解有 1.45mmol 5 - 氯苯并恶唑和 0.030mmol Pd-170 催化剂的 2-甲基四氢呋喃溶液（2mL），再参与溶解有 3.08mmol 碳酸钾的水溶液（2mL）；该双相系统在 25℃拌和 21 小时后，转移至分液漏斗中，用 10mL 乙酸乙酯（EtOAc）稀释，水洗（10mL），水相再用 10mL 乙酸乙酯萃取一次；兼并有机相，经硫酸镁枯燥、过滤、减压浓缩后，粗产品经过硅胶柱层析纯化（洗脱剂为环己烷中乙酸乙酯的梯度洗脱液，0%-100%），得到淡黄色油状产品 10，质量为 0.207g，收率 86%（以 0.872mmol 计）。

  本文报导了一种温文的 Miyaura 硼化反响办法，在 25℃下，经过碳酸钾与 2-乙基己酸组合原位生成催化量的 2-乙基己酸钾，完成了芳基和杂芳基氯代物、溴代物的高效硼化。该办法在 10 克规划的反响中表现出杰出的适用性，反响后经温文的碱性水相后处理，可彻底去除一般在运用化学计量 2-乙基己酸钾作为碱时难以处理的羧酸杂质。此外，本文还展现了该硼化反响与 Suzuki 穿插偶联反响相结合的两步一锅法在联芳键构建中的运用。

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